Angiopoietin-like 4 als Mediator der reaktiven Hämatopoese

Aachen (2014) [Doktorarbeit]

Seite(n): VIII, 126 S. : Ill., graph. Darst.

Kurzfassung

Im Rahmen der Hämatopoese garantieren die multipotenten hämatopoetischen Stammzellen (HSC), durch Selbsterneuerung einerseits und schrittweise Differenzierung in festgelegte Progenitoren andererseits, die kontinuierliche lebenslange Produktion aller Blutzellen eines Individuums. Dieser Prozess unterliegt der stringenten Kontrolle einer Vielzahl von Zytokinen, welche die Hämatopoese unter „steady state“ Bedingungen sowie deren Anpassung an unterschiedliche physiologische Herausforderungen gewährleisten. So kommt es während einer systemischen Inflammation zur gesteigerten Produktion myelomonozytärer Zellen im Knochenmark und deren Mobilisierung in die Zirkulation. Die Mechanismen, welche diesen als „Emergency Myelopoese“ bezeichneten Prozess steuern sowie die Identität der beteiligten Zytokine sind bisher nur unzureichend aufgeklärt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Rolle von Angiopoietin-like 4 (Angptl 4) als neuem Mediator der inflammatorischen Hämatopoese evaluiert. Es konnte zunächst gezeigt werden, dass Angptl 4 im murinen Knochenmark in Abhängigkeit Gram-negativer und Gram-positiver pathogener Signale exprimiert und sekretiert wird. Als Kandidatenzellen für diese pathogen-vermittelte Angptl 4-Sekretion wurden mesenchymale Stammzellen (MSC) aus humanem und murinem Knochenmark isoliert und charakterisiert. Auf Lipopolysaccharid (LPS)-Stimulation reagierten die MSC-Isolate mit gesteigerter Expression und Sekretion von Angptl 4 und weiterer promyeloischer Zytokine. Die Untersuchung der Wirkung von Angptl 4 auf die Hämatopoese zeigte Effekte des Proteins auf die granulo-monozytäre sowie die megakaryozytäre Differenzierung. Es wurde eine erhöhte Rekrutierung granulo-monozytärer Progenitoren in vitro und in vivo sowie eine vermehrte Bildung reifer Granulozyten im Knochenmark in vivo durch Angptl 4 verzeichnet. Eine gesteigerte Mobilisierung der gebildeten Granulozyten ins periphere Blut fand nicht statt. Darüber hinaus unterstützt Angptl 4 die in vitro Differenzierung von Megakaryozyten aus hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen (HSPC). So konnte die Angptl 4-induzierte Expression von CD61 und Transkriptionsfaktoren der frühen Megakaryopoese nachgewiesen werden. In vivo führt Angptl 4 zu einer akzelerierten Thrombopoese, sowohl nach Applikation in gesunde unbehandelte Mäuse, als auch bei Anwendung nach lethaler Bestrahlung und allogener Transplantation. Anhand der Ergebnisse kann folgendes Modell für die Angptl 4-abhängige reaktive Hämatopoese postuliert werden. Infolge einer systemischen Infektion gelangen pathogene Signale ins Knochenmark. Hier werden diese von Toll-like Rezeptor (TLR)-exprimierenden MSC detektiert, welche mit der Sekretion von Angptl 4 und anderen inflammatorischen Zytokinen reagieren. Angptl 4 stimuliert die Bildung granulo-monozytärer Progenitoren. Diese werden unter dem Einfluss weiterer Mediatoren ausdifferenziert sowie mobilisiert und können schließlich in der Peripherie die Infektion bekämpfen. Zugleich kommt es zu einer Angptl 4-abhängigen Stimulation der frühen Megakaryopoese, um dem vermehrten Thrombozytenverbrauch in einem schweren septischen Geschehen entgegenzuwirken.

Autorinnen und Autoren

Autorinnen und Autoren

Schumacher, Anne

Gutachterinnen und Gutachter

Brümmendorf, Tim Henrik
Schirawski, Jan

Identifikationsnummern

  • URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-50913
  • REPORT NUMBER: RWTH-CONV-145191