Multiscale modeling of drug-induced toxicity in humans

Thiel, Christoph Werner Josef; Blank, Lars Mathias (Thesis advisor); Sáez Rodríguez, Julio (Thesis advisor)

Aachen (2017)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2017

Kurzfassung

Medikamententoxizität stellt ein schwerwiegendes Problem in der Medikamentenentwicklung und insbesonderein der klinischen Versorgung und im Gesundheitswesen dar. Obwohl in vitro-Experimentenützliche Informationen über die zugrundeliegenden Mechanismen der Medikamenten-induzierten Toxizitätliefern können, so fehlt es immer noch an Ansätzen, die solche in vitro-Erkenntnisse in eine Patientensituationübertragen. In dieser Arbeit wird ein neuer translationaler Ansatz präsentiert und indrei verschiedenen Studien erfolgreich angewendet, um den Beginn von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungenauf Patientenebene zu untersuchen. Die Multiskalenmodellierung ermöglicht dabei dieKopplung von in vitro-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen auf zellulärer Ebene mit zeitaufgelöstenMedikamentenkonzentrationen auf Organismusebene, um zelluläre Antworten als Folge von der Medikamentengabeverschiedener in vivo-Dosen vorherzusagen. Durch die Anwendung des entwickelten translationalenAnsatzes konnte Medikamenten-induzierte Toxizität in Menschen in drei Studien untersucht werden:(i) im Zuge einer Machbarkeitsstudie für akute und chronische Medikamentengabe von Azathioprin,(ii) in einer vergleichenden Analyse für fünfzehn hepatotoxische Substanzen mit Fokus auf der Medikamentengabevon therapeutischen und toxischen Dosen und (iii) für eine Kombinationstherapie bestehendaus Acetaminophen und Koffein. Der präsentierte translationale Ansatz kann zu nützlichem Wissen fürdie klinische Anwendung führen, welches aus in vitro-Experimenten gewonnen wurde, und dadurch zuder andauernden Diskussion des prädiktiven Wertes von präklinischer Forschung beitragen. Insgesamtliefern die hier gezeigten Ergebnisse neue Einblicke in Medikamenten-induzierte Toxizität in einem Patientenkontext,wodurch die Patientensicherheit während der Arzneimittelentwicklung verbessert werdenkann.

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