Multi-scale modeling in human systems pharmacology & physiology

Cordes, Henrik; Blank, Lars Mathias (Thesis advisor); Sáez Rodríguez, Julio (Thesis advisor)

1. Auflage. - Aachen : Apprimus Verlag (2019)
Buch, Doktorarbeit

In: Applied microbiology 11
Seite(n)/Artikel-Nr.: 1 Online-Ressource (xv, 213 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2019

Kurzfassung

Die Vermeidung und Reduktion von Medikamenten Toxizität ist ein bedeutender Bestandteil bei der Entwicklung von Medikamenten und bei der klinischen Versorgung von Patienten. Mit Hilfe von in vitro Testverfahren und in vivo Tierversuchen wird versucht die potentielle Toxizität von Medikamenten, vor der erstmaligen Gabe am Menschen abzuschätzen. Obwohl diese Experimente nützliche Informationen über die zugrundeliegenden Mechanismen medikamenteninduzierter Toxizität liefern, besteht eine hoher Fehleinschätzung bezüglich der Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf den Menschen. Hier fehlt es neben den speziell für die Patientensituation erstellten in vitro Modellen, die die in vivo Situation im Menschen abbilden, auch an computergestutzten Modellen und Methoden um diese Informationen zuverlässig von der in vitro Ebene bzw. aus einem Tierexperiment auf die Patientenebene übertragen können. In dieser Arbeit wird die Entwicklung von ineinandergreifenden Modellierungsansätzen präsentiert, diese erlauben es die Auswirkungen von Konzentrations-Zeitverlaufen eins Medikamentes auf die organspezifische Biochemie zu beschreiben und die dabei vom Medikament induzierten Änderungen der zellulären Biochemie auf die endogenen Metabolit Konzentrationen in Organen und Geweben des menschlichen Körpers, sowie des Blutplasmas abzubilden. Weiter erlaubt der präsentiere Ansatz die mechanistische Beschreibung von medikamenteninduzierten Änderungen der zellularen Biochemie im gesamten menschlichen Körper zu beschreiben. Er erlaubt somit eine gezielte Entwicklung von Therapie Ansätzen zur Vermeidung und Reduktion von medikamenteninduzierten Nebenwirkungen. Weiter ließe sich dieser Ansatz in der Medikamentenentwicklung einsetzen, um frühzeitig potentielle Toxizitätsrisiken von potentiellen Medikamenten zu identifizieren. Der hier beschriebene Ansatz ineinandergreifenden Modellierungsansätze tragt zum mechanistischen Verständnis medikamenteninduzierter Veränderungen der Biochemie in einzelnen Organen bei und bildet so die Grundlage, um beginnende Medikamenten Toxizität zu untersuchen, sowie biochemische Molekülsignaturen zu identifizieren, die diese frühzeitig anzeigen konnten. Der sich über mehrere Größenordnungen der biologischen Organisation des menschlichen Körpers erstreckende Ansatz ineinander greifenden Modellierungsansätze ermöglicht es zudem, Daten aus Hochdurchsatzexperimenten von zelluläre in vitro oder in vivo Experimenten mit zeit aufgelösten Medikament-Konzentrations-Zeitverläufen des menschlichen Organismus zu verbinden. Dadurch ist es möglich in vitro Änderungen in der zellulären Biochemie als Folge von Medikamentengabe in einen in vivo Bezug zum Menschen zu setzen.

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