Discovering biomarkers of drug efficacy in cancer from pharmacogenomic data

Aachen (2020) [Doktorarbeit]

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Kurzfassung

Krebs ist eine biologisch komplexe Krankheit mit unterschiedlichen klinischen Folgen. Erfolgreiche Therapien werden meistens durch die molekulare Heterogenität dieser Krankheit erschwert. Aus diesen Gründen ist eine wirksame Krebsbehandlung immer noch eine Herausforderung. Heutzutage steht fest, dass eine universale Krebstherapie nicht gefunden werden kann. Daher besteht ein dringender Bedarf an Methoden, um Therapiestrategien individuell und zielgerichtet auf die molekularen Merkmale einer Krebserkrankung abzustimmen. Die Pharmakogenomik zielt darauf ab, die Beziehung zwischen dem Genotyp eines Individuums und dessen Reaktion auf Medikamente zu untersuchen. Wissenschaftler verwenden verschiedene biologische Modelle, die von Zelllinien bis zu Mausmodellen reichen, als Patienten-Stellvertreter für präklinische und translationale Studien. Die rasante Entwicklung von "-omics" -Technologien erhöht die Anzahl messbarer Merkmale und erweitert die Möglichkeiten, prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit von Medikamenten zu finden. Das Aufdecken dieser Beziehungen erfordert verschiedene Methoden, die vom maschinellen Lernen bis zur dynamischen Modellierung reichen. Trotz großer Fortschritte sind wir dennoch weit davon entfernt, die Wirksamkeit von Arzneimitteln in Krebs Modellen exakt vorherzusagen, geschweige denn direkt an Patienten. Hier befasse ich mich mit der Vorhersage von der Wirksamkeit von Medikamenten in vivo und der Entdeckung prädiktiver Biomarker derselben, die auf zweierlei Weise durchgeführt werden. Zuerst kombiniere ich öffentlich verfügbare Genexpressionsprofile von immortalisierten menschlichen Krebszelllinien und Primärtumorproben, um so eine Vorhersage der Wirkstoffempfindlichkeit in vivo treffen zu können. Ich wende meine Analyse Strategie auf Brust- und Darmkrebs an und validiere die Vorhersagen anhand unabhängiger Datensätze. Diese Studie bietet einen konzeptionellen Rahmen, um das Problem der Vorhersage der Wirkung von Krebsmedikamenten in vivo über die Integration öffentlicher Daten anzugehen, und definiert eine allgemeine Strategie, die auf mehrere Krebsarten anwendbar ist. Anschließend wechsle ich von der zuvor erwähnten datengetriebenen Analyse zu einem netzwerkbasierten Ansatz, um einen mechanistischen Einblick in die Verbindung zwischen einem Biomarker und einem bestimmten Medikament zu erhalten. Aus diesem Grund benutze ich das Tool CARNIVAL, das auf Prinzipien des ‘kausalen Denkens’ basiert. Die basale Genexpression von Krebszelllinien wurde mit einem Netzwerk basierend auf vorhandenen Kenntnissen, Transkriptionsfaktor und Signal Netzwerk Aktivitäten kombiniert, um Signalwege zu rekonstruieren, die mit der Sensitivität von Arzneimitteln zusammenhängen. Trotz der Herausforderungen könnte die vorgeschlagene Methodik, die auf einer krebsspezifischen Genexpressionsanalyse basiert, prädiktive Biomarker für die Wirkung von Medikamenten liefern, die über verschiedene unabhängige Datensätze hinweg konsistent validiert werden bei beiden Krebsarten. Ich gehe davon aus, dass mein dargestellter Ansatz dazu beitragen wird, neue Hypothesen für eine Beziehung zwischen Biomarker und Medikation bei verschiedenen Krebsarten zu entwickeln, pharmakogenomischen Entdeckung zu unterstützen und über ihre klinischen Auswirkungen aufklären.

Autorinnen und Autoren

Autorinnen und Autoren

Kalamara, Angeliki

Gutachterinnen und Gutachter

Blank, Lars M.
Saez-Rodriguez, Julio

Identifikationsnummern

  • REPORT NUMBER: RWTH-2020-08107

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